北京时间2022年10月5日，2022年度自然科学类诺贝尔奖揭晓了最后一个奖项。美国化学家卡罗琳· R.贝尔托西（Carolyn R. Bertozzi），丹麦化学家莫滕·梅尔达尔（Morten Meldal）以及美国化学家 K.巴里·沙普利斯（K. Barry Sharpless）荣获本年度诺贝尔化学奖。他们的获奖理由是“对点击化学和生物正交化学的发展”的贡献。
图片来源：诺奖官网
其中，梅尔达尔和沙普利斯是点击化学的先驱，贝尔托西则是生物正交化学概念的提倡者。很多人都表示，点击化学和生物正交化学，光听名字完全摸不着头脑。其实一言以蔽之，点击化学是一种新型的化学反应，它可以用简单高效的办法合成各种分子。关于点击化学，各位读者可以参考笔者另外的科普文章——《点击一下，获取今年诺奖点击化学的知识点》。
(资料图片仅供参考)
生物正交化学则可以理解为一种在身体内部发生的点击化学。我们这篇文章就来通俗地解释一下到底什么是生物正交化学。
穿自己的鞋，走最险的路
生物正交化学诞生于上世纪末，当时生命科学正在经历一场大爆发式的发展。随着荧光蛋白等示踪技术的成熟，科学家们得以有机会追踪体内各种生化反应的具体机理。贝尔托西当时关注的是一种研究热度相对较低的大分子——聚糖，它们由一系列单糖经由糖苷键构成，是人体内居于蛋白质和DNA之后的第三种生物聚合物。
聚糖在人体内通常位于蛋白质和细胞表面，分布广泛，作用巨大，与病毒感染细胞以及免疫反应激活等一系列生化反应过程密切相关。那为什么它们在研究人员中的“人气”不如蛋白质和DNA的高呢？答案是当时针对蛋白质的各种荧光标记工具无法对聚糖起作用。绝大多数研究人员都将研究方向定为更加容易获得产出的领域，只有贝尔托西等少数科学家迎难而上。
科学家对于自己研究领域的执念，让贝尔托西选择做一名孤勇者，但她的科研道路却异常艰辛。贝尔托西分析设想，假如想用荧光物质标记细胞膜表面的聚糖，而荧光物质又没法直接和聚糖相连接，那么通过某种桥梁分子连接两者，不就可以间接地实现对聚糖的标记了吗？
十年磨一剑，女侠频闯关
这个设想说来轻松，但做起来却困难重重。首先，贝尔托西设想中的桥梁分子必须具有两个特性。第一，它们不能和生物体中的其他物质发生反应。第二，它们和将来要连接的分子间，必须有非常高效的反应。
为什么要具有这两个特性呢？
第一个特性是说，假如引入了桥梁分子后，它并非特异性地参与形成细胞表面的聚糖，而是四处与细胞中的其他物质发生反应，将来自然无法标记聚糖。第二个特性是说，假设这种桥梁分子真的移动到了细胞膜表面，开始和前来进行标记（配对）的分子结合，那么这种反应必须是迅捷高效的，否则就会出现很多桥梁分子孤立在细胞膜表面，无法与标记分子发生反应的情况。
贝尔托西提出了生物正交这一概念，生物正交化学由此而诞生了。正交，字面意思就是垂直，表现了一种相互之间无关的含义，来表达桥梁分子的这种特性。桥梁分子需要对想要连接的配对分子异常敏感，但它在体内只能对配对分子敏感，而对其他物质要表现出足够高的惰性。
贝尔托西花费了极大的精力，才在一次偶然的机会下寻找到了一种合适的桥梁分子，它是一个由单糖和叠氮基团相接的简单分子。这种分子进入人体后，可以自然地参与糖类的代谢过程，作为构成细胞表面聚糖的成分，从细胞内部到达细胞外部，同时将叠氮基团作为抓手，与外界的荧光分子连接。
生物正交化学反应及聚糖失踪示意图
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此时，时间已来到了2000年，距离贝尔托西开始进行这项研究已经过去了将近10个年头。贝尔托西获得了阶段性的成功，但是离真正有实用价值的聚糖标记还有一定差距。
幸运的是，沙普利斯和梅尔达尔在此时提出了点击化学的概念，贝尔托西已经清楚地了解到，只要反应体系中存在沙普利斯等人提出的铜离子催化剂，她使用的叠氮基团就能和炔基迅速结合，实现点击化学反应。
科研应用双丰收，初心和始终她都有
然而，铜离子在生物体中会参与一系列反应，对生物体而言是一种有毒物质，并不满足生物正交的要求。于是，贝尔托西开始将精力放在寻找非铜催化剂上。
终于，贝尔托西于2004年提出三芳基磷可以和叠氮基团高效反应，实现对聚糖的标记。这是一种满足生物正交性的点击化学反应，也是后续一系列伟大成果的开端。贝尔托西和其他科学家不断开发新的生物正交反应，让反应效率比最初提升了数十万倍。
如今，贝尔托西等人的前瞻性研究，令标记和操纵细胞表面的聚糖成为可能。人们不光可以通过标记，弄清聚糖在指定细胞表面的分布和密度，也可以通过将携带药物的分子与多糖进行配对的方式，令聚糖分解或变性。
实际上，聚糖存在于很多种肿瘤细胞表面，是令肿瘤细胞逃脱免疫系统的关键。基于生物正交反应的相关药物和疗法已在肿瘤患者身上进行实验。
生物正交化学相关研究成果呈现爆炸式增长
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十年如一日的坚持之后，很可能就是巨大的成功。为了最初的梦想，贝尔托西克服重重难关，她的坚持最终也获得了回报。希望这样的励志故事，能够在人类历史上不断上演。
出品：科普中国
作者：郭菲
