肥胖是全球公共健康问题，有研究预测到2030年，全球肥胖人口将高达11.2亿。肥胖不仅带来外貌的改变，还是代谢综合征（Metabolic Syndrome，MS）、糖尿病等疾病的重要危险因素。肠道菌群（Gut Microbiota）与宿主维持共生关系，影响机体的营养、代谢、炎症反应等。已有多项研究证实，肠道菌群与代谢性疾病关系密切。
但究竟是肠道菌群紊乱引起的代谢性疾病？还是代谢性疾病导致肠道菌群紊乱？二者的因果关系并不明确。
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近期，发表在 The Lancet Diabetes and Endocrinology 的研究，报道了挪威大型横断面研究，证实肠道菌群中的瘤胃球菌（Ruminococcus Gnavus，Rg）与多个代谢综合征特征相关，且体重指数（BMI）和C-反应蛋白不影响瘤胃球菌，不存在反向因果关系。这些发现为通过肠道菌群丰度预测或治疗代谢疾病提供了洞见。
截图来源：The Lancet Diabetes and Endocrinology
研究者共向55561人发放了调查问卷和粪便收集工具，最终有效回收13268份，分为发现队列（n=2875）以及两个复制（n=999和n=1341），重点观察常见的50种肠道微生物和体脂率有无关联，以及他们之间可能的因果关系。
α多样性和β多样性是评价菌群生态的常用指标，α多样性较高表示群落物种数量更多，β多样性表示物种在不同群落的数量和分布。结果显示，2875人的发现队列中，菌群α多样性与体脂率呈负相关，即体脂率越高，菌群α多样性越低。一项对中国人群肥胖或正常体重受试者的肠道菌群宏基因组学和血清代谢组学研究也有类似结论，发现肥胖受试者菌群α多样性降低，β多样性增高。
▲图1：发现队列中，受试者体内的α和β多样性（截图来源：参考文献[7]）
本研究同时确定了11种微生物的相对丰度与体脂率相关，可以看到，瘤胃球菌与体脂率的相关性最强，这在另外两个独立队列中的关联性也得到了验证。
▲图2：发现队列人群体内的微生物相对丰度与体脂率相关（截图来源：参考文献[7]）
考虑到肠道微生物容易受年龄、性别、饮食、饮酒、药物等混杂因素影响，研究者这次特别校正了慢病、药物等混杂因素，结果发现关联性依然存在。
▲图3：调整混杂因素前后，瘤胃球菌相对丰度与体脂率的关系（截图来源：参考文献[7]）
过往研究认为，高脂与代谢综合征和炎性反应有关联，那瘤胃球菌是否扮演着相关角色呢？
研究者选取了脂肪量、体重指数、腰围、C-反应蛋白（C-reactive Protein，CRP）、甘油三酯等作为指标，发现它们与瘤胃球菌都存在关联。
而孟德尔随机化分析最终结果表明，体重指数和C-反应蛋白不影响活瘤胃球菌，不存在反向因果关系，换言之，是瘤胃球菌的丰度会导致体重指数和C-反应蛋白的变化。
▲图4：双样本孟德尔随机分析BMI与CRP作为暴露与瘤胃球菌作为结局的关系（截图来源：参考文献7）
此外，瘤胃球菌和体重指数的遗传风险评分（Genetic Risk Score，GRS），可以独立和叠加预测脂肪量等代谢特征。相比于无瘤胃球菌且体重指数的遗传风险评分低于中位数的人，有瘤胃球菌且体重指数的遗传风险评分高于中位数的人，脂肪含量增加了4.8 kg。而且，瘤胃球菌与甘油三酯和C-反应蛋白相关性更强。
▲图5：瘤胃球菌和体重指数的遗传风险评分是体脂率的独立和叠加预测因子（截图来源：参考文献[7]）
不过，本次研究并未使用深度宏基因组测序挖掘与代谢综合征相关的特定基因、通路和瘤胃球菌株，仍需进一步研究。研究团队希望未来研究可以探索瘤胃球菌能否预测心脏代谢疾病，这种菌群的相关通路可否作为代谢疾病的治疗靶点。
参考资料：
[1] Kelly T,Yang W,ChenCS, et al. Global burden of obesity in 2005 and projections to 2030. Int J Obes （Lond）,2008, 32（9）：1431-143.
[2] 徐蓉, 姚洁, 龚开政,等. 代谢综合征危险因素及防治进展. 医学综述, 2018, 24(23):6.
[3] 中华医学会糖尿病分会. 中国2型糖尿病防治指南（2020版）.中华糖尿病杂志，2021,13（4）：315-409.
[4] Saltiel AR, Olefsky JM. Inflammatory mechanisms linking obesity and metabolic disease. J Clin Invest,2017,127:1–4.
[5] Bendor CD, Bardugo A, Pinhas-Hamiel O, et al. Cardiovascular morbidity, diabetes and cancer risk among children and adolescents with severe obesity. Cardiovasc Diabetol,2020,19:79.
[6] Liu R, Hong J, Xu X, et al. Gut microbiome and serum metabolome alterations in obesity and after weight-loss intervention.Nat Med,2017,23(7):859-868.
[7] Grahnemo L, Nethander M, Coward E, et al. Cross-sectional associations between the gut microbe Ruminococcus gnavus and features of the metabolic syndrome. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022 Jul;10(7):481-483. doi: 10.1016/S2213-8587(22)00113-9. Epub 2022 Jun 1. PMID: 35662399.
[8] Vujkovic-Cvijin I，Sklar J，Jiang L，et al. Host variables confound gut microbiota studies of human disease.Nature,2020,587: 448-454.
[9] 李宁宁, 项思莹, 徐一峰,等. 肠道菌群与抗精神病药所致代谢综合征相关研究进展. 中华精神科杂志, 2022, 55(1):6.
[10] 王萍, 王颖, 万红,等. 肠道菌群在代谢综合征发病机制中的作用. 中国糖尿病杂志, 2020, 28(2):3.
[11] Lasker S, Rahman MM, Parvez F, et al. High-fat diet-induced metabolic syndrome and oxidative stress in obese rats are ameliorated by yogurt supplementation. Sci Rep. 2019 Dec 27;9(1):20026. doi: 10.1038/s41598-019-56538-0. PMID: 31882854; PMCID: PMC6934669.
